ทางรถยนต์
จังหวัดมุกดาหารอยู่ห่างจากกรุงเทพฯ 642 กิโลเมตร ใช้เส้นทางกรุงเทพฯ-นครราชสีมา-บ้านไผ่-มหาสารคาม-ร้อยเอ็ด-โพนทอง-คำชะอี-มุกดาหาร หรือเส้นทางกรุงเทพฯ-นครราชสีมา (ทางหลวงหมายเลข 2) เลี้ยวขวาเข้าเส้นทางหมายเลข 207 ที่บ้านวัดผ่าน ประทาย พุทไธสง พยัคฆภูมิพิสัย (ทางหลวงหมายเลข 202) เกษตรวิสัย สุวรรณภูมิ ยโสธร แยกเข้ามาทางหลวงหมายเลข 2169 ผ่านทรายมูล กุดชม เลิงนกทา แยกซ้ายเข้าทางหลวงหมายเลข 212 ผ่านอำเภอนิคมคำสร้อยสู่มุกดาหาร

ทางรถประจำทาง
บริษัทขนส่ง จำกัด มีบริการเดินรถจากสถานีขนส่งสายตะวันออกเฉียงเหนือ ถนนกำแพงเพชร 2 ติดต่อสอบถามได้ที่ โทร. 936-2852-66

นอกจากนี้ยังมีรถโดยสารประจำทางเชื่อมระหว่างจังหวัดมุดาหารและอื่นๆ ในภาคอีสาน อาทิ จังหวัดขอนแก่น อุบลราชธานี นครพนม สกลนคร อุดรธานี และมหาสารคาม กำหนดเวลาและรายละเอียดสอบถามได้ที่ สถานีขนส่งจังหวัดมุกดาหาร โทร. (042) 611421, 611478, 613025-9

ทางรถไฟ
มีรถด่วน รถเร็ว และรถด่วนพิเศษสปรินเตอร์ กรุงเทพฯ-อุบลราชธานี ทุกวัน จากนั้นจ่อรถโดยสารไปยังจังหวัดมุกดาหาร ระยะทางประมาณ 167 กิโลเมตร วันละ 3 เที่ยว รายละเอียดเพิ่มเติมสอบถามได้ที่หน่วยบริการเดินทาง การรถไฟแห่งประเทศไทย โทร. 223-7010, 223-7020

ทางเครื่องบิน
บริษัทการบินไทย จำกัด (มหาชน) ยังไม่มีบริการเที่ยวบินไปจังหวัดมุกดาหารโดยตรง หากประสงค์เดนทางโดยเครื่องบินต้องเดินทางไปจังหวัดอุบลราชธานี หรือ นครพนม จากนั้นต่อรถโดยสารไปจังหวัดมุกดาหาร ติดต่อสอบถามรายละเอียดเพิ่มเติมได้ที่ บริษัทการบินไทย จำกัด (มหาชน) โทร. 280-0060, 628-2000

ระยะทางจากอำเภอเมืองไปอำเภอต่างๆ

อำเภอเมือง-อำเภอนิคมคำสร้อย 28 กิโลเมตร
อำเภอเมือง-อำเภอหว้านใหญ่ 31 กิโลเมตร
อำเภอเมือง-อำเภอดอนตาล 34 กิโลเมตร
อำเภอเมือง-อำเภอคำชะอี 35 กิโลเมตร
อำเภอเมือง-อำเภอหนองสูง 52 กิโลเมตร
อำเภอเมือง-อำเภอดงหลวง 55 กิโลเมตร

อาณาเขต :

ทิศเหนือ ติดต่อกับอำเภอเต่างอย จังหวัดสกลนคร และอำเภอนาแก จังหวัดนครพนม
ทิศใต้ ติดต่อกับอำเภอเลิงนกทา จังหวัดยโสธร อำเภอชานุมาน จังหวัดอำนาจเจริญ และ อำเภอหนองพอก อำเภอโพนทอง จังหวัดร้อยเอ็ด
ทิศตะวันออก ติดต่อกับแขวงสวันเขตสาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว โดยมีแม่น้ำโขงเป็นเส้นกั้นพรมแดน
ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอกุฉินารายณ์ อำเภอเขาวง จังหวัดกาฬสินธุ์